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Les nitrates - nitrites (ainsi que la L-arginine) et la vitamine C : probablement incontournables dans le sepsis

 

Introduction :

Cet article est consacré à deux traitements complémentaires du sepsis d'une très grande simplicité qui nous l'espérons vont s'imposer à l'avenir dans la pratique médicale. Le sepsis est en effet une infection généralisée responsable d'une bonne partie de la mortalité hospitalière.

Le premier traitement que nous présenterons sera l'utilisation des nitrates / nitrites (NO3- / NO2-) comme précurseur du monoxyde d'azote (NO) indispensable au rétablissement d'un fonctionnement vasculaire normal. Les nitrites peuvent être apportés de façon très simple en perfusion pendant l'épisode critique du sepsis. Dès que la personne commence à se rétablir et à saliver normalement la prise de nitrate (nitrate de potassium ou de sodium) peut se substituer aux nitrites, ainsi que des apports modérés en L-arginine. Le traitement par les nitrites a été évalué récemment avec succès sur des modèles de sepsis chez la souris.

Le deuxième traitement, par injection de vitamine C, s'adresse à  un autre aspect dramatique du sepsis, l'effondrement de la microcirculation lié à une vasoconstriction qui résulte de l'invasion bactérienne, des toxines bactériennes et de l'inflammation généralisée  liée au sepsis. L'apport d'oxygène aux organes internes se raréfie et on assiste à des défaillances en série des différents organes. Ce traitement par la vitamine C a été évalué récemment avec succès sur des modèles de sepsis chez la souris, soit de façon préventive au début de l'épisode septique, soit de façon curative au cours du sepsis. Des effets similaires avaient été constatés chez l'homme en médecine hospitalière d'urgence... dans les années 1950, par Frederick R. Klenner qui avait eu l'occasion d'évaluer l'efficacité des injections de vitamine C dans ce type de syndrome ainsi que le rappelle en détail Thomas Levy dans son livre "Vitamin C, Infectious Diseases, and Toxins" (Xlibris, 2002). Combien de temps encore faudra-t-il attendre pour voir appliquer ces résultats en médecine courante ?

Ajoutons que les deux traitements bien qu’étudiés pour l’instant séparément agissent selon des mécanismes qui devraient se renforcer mutuellement de façon importante lorsqu’ils sont utilisés conjointement.

Préliminaire sur le monoxyde d'azote : Le rôle des gaz au niveau cellulaire

Comme l'explique un article récent de blog-nitrates, "Les gazotransmetteurs" présentant un ouvrage Nitric oxide physiology and pathology qui vient d'être publié (monoxyde d'azote, oxyde azotique, oxyde nitrique sont des dénominations de NO), "les auteurs font remarquer qu’il a longtemps été cru que la transmission des signaux à l’intérieur des cellules et entre elles était le fait de molécules complexes, tels les protéines ou les peptides. Il devient maintenant de plus en plus clair que, dans la plupart de nos tissus, si ce n’est dans tous, un rôle de premier plan est, en réalité, joué par une tout autre classe de substances, celle des «petits messagers gazeux» [small gaseous messengers]. L’oxyde nitrique NO fait partie de ces «gazotransmetteurs» [«gaso-transmitters»]. Il n’est pas le seul. Le monoxyde de carbone CO et le sulfure d’hydrogène H2S sont aussi du nombre. Leurs cibles spécifiques sont identifiées dans les cellules musculaires lisses, les neurones et le tractus gastro-intestinal."

Nous allons voir que NO joue par exemple un rôle très important dans le sepsis.

Le sepsis

Le sepsis, plus connu en français sous le nom de septicémie est (selon wikipedia) "une infection générale grave de l'organisme par des germes pathogènes. (...) Elle est l'association d'une bactériémie (présence de bactéries vivantes dans le sang) et d'un syndrome de réponse inflammatoire systémique (...)."

L'évolution des états septiques sévères vers un syndrome de défaillance multiviscéral est fréquente. La mortalité touche entre environ 30 % et 50 % des malades. Elle n'a pas diminuée depuis 30 ans, malgré les progrès de l'antibiothérapie et des techniques de soins intensifs qui sont les seuls à avoir démontré leur efficacité.

La fiche de wikipedia est assez incomplète et on décrit beaucoup plus précisément aujourd'hui les caractéristiques physiologique du sepsis.

Selon vulgaris-médical, que nous citerons assez longuement compte tenu de la pertinence de sa description, "Le choc septique endotoxinique s'explique de la façon suivante. Les toxines et plus précisément les endotoxines (il s'agit de lipopolysaccharides) sont libérés par les bactéries au moment où celles-ci se détruisent (ce que l'on appelle la lyse bactérienne). Dès cet instant on constate que l'endothélium des vaisseaux c'est-à-dire les cellules qui tapissent l'intérieur des vaisseaux est endommagé. Ceci entraîne, dans un premier temps, une vasodilatation c'est-à-dire une ouverture du calibre des vaisseaux. Ensuite apparaît un spasme des artérioles et les veinules ce qui entraîne une stagnation du sang à l'intérieur des capillaires des poumons mais aussi des viscères de l'abdomen et quelquefois même de l'encéphale. Le résultat est une disproportion entre d'une part l'apport et les besoins d'oxygène d'autre part créant une hypoxémie. À cela est associée une insuffisance d'évacuation des déchets provenant du fonctionnement des cellules (déchets métaboliques) qui finissent par s'accumuler dans les tissus provoquant ainsi une acidose c'est-à-dire une chute du pH de l'organisme. Chez certains patients la vasodilatation périphérique initiale n'est pas suivie de vasoconstriction. C'est ce que l'on appelle le syndrome hyper dynamique ou choc chaud.
Cette vasodilatation des vaisseaux s'explique de la manière suivante. Il existe une substance appelée le monoxyde d'azote (NO) dont la fabrication à l'intérieur des parois des vaisseaux se fait, pour les spécialistes, à partir de L- arginine qui est catabolisée par une enzyme appelée NO synthétase qui joue un rôle très important en ce qui concerne la régulation du tonus vasomoteur c'est-à-dire l'ouverture ou la fermeture des vaisseaux. On constate, au cours du choc septique, que le monoxyde d'azote est synthétisé en grande quantité et ceci sous l'influence de produits provenant des bactéries et des cytokines que l'on appelle cytokines pro-inflammatoires. Ceci aboutit à une vasodilatation très intense mais qui se prolonge, entraînant une chute de la tension artérielle qui le plus souvent est difficile à rééquilibrer et réfractaire à de nombreux traitements, entraînant alors une défaillance de la circulation sanguine."

Les voies de synthèse du NO

L'article évoque la L-arginine comme précurseur du NO. Nous avons déjà évoqué cette question de façon approfondie sur Gestion Santé (chercher arginine sur le site avec Google). La L-arginine libère du NO ce qui explique son effet vasodilatateur.

Il s'agit dans ce cas de ce que l'on appelle la voie de la L-arginine-NO synthase-NO (Cf. wikipedia). La synthèse de NO s'effectue à partir de la L-arginine grâce aux NO-synthases qui transforment l'arginine en hydroxyarginine qui, après réduction, est transformée en NO et citrulline (source pharmacorama).

Il existe une autre voie fondamentale d'apport en NO, découverte au milieu des années 1990, qu'oublie l'article de vulgaris-médical qui est la voie alimentaire-salivaire nitrate-nitrite-NO. Les nitrites NO2 plasmatiques d'origine salivaire passant dans le plasma sont réduits en NO (nous allons revenir sur ce point en détail dans la suite).

A noter que le blog Nitrate et santé est une riche source d'informations en français sur la question et qu'il a été d'une aide importante pour la rédaction de cet article.

Les voies de dégradation de NO

Le NO circulant est lui même très instable. C'est une molécule qui est extrêmement utile mais qui doit être métabolisée rapidement. Le NO réagit rapidement avec différents systèmes moléculaires et avec l'oxygène pour donner des nitrites et des nitrates. Les nitrites (NO2-) puis les nitrates (NO3-) constituent donc des produits de dégradation oxydative du NO. C'est la voie de la synthèse endogène des nitrates par opposition à l'apport alimentaire exogène. Les nitrites produits au début du cycle de l'oxydation du NO peuvent être éventuellement retransformés en NO où au contraire être oxydés en nitrates. Le nitrate est relativement inactif au niveau cellulaire et plasmatique et il n'existe pas de voie de transformation des nitrates en nitrites au niveau cellulaire. Toutefois, les nitrates créés à cette occasion peuvent être à nouveau captés par les glandes salivaires de la même façon que les apports alimentaires et devenir une source de nitrites. Les reins évacuent quand à eux régulièrement le trop plein de nitrates. Une partie des nitrates salivaires non transformés en nitrites sont également évacués par les selles.

Dans  le cas d'une forte inflammation le NO au lieu de donner des nitrites et des nitrates peut aussi donner des espèces très oxydantes en particulier les peroxynitrites, qui jouent un rôle important dans le sepsis, point sur lequel nous reviendrons.

En ce qui concerne les nitrites présents dans le plasma, ils ne peuvent avoir que deux origines, celle de la synthèse endogène lors de l'oxydation de NO ou la voie salivaire après transformation bactérienne des nitrates salivaires en nitrites.

Les nitrates / nitrites salivaires

Selon Nitrate et Santé "Chez l’homme, le métabolisme des nitrates a la remarquable particularité de comporter une circulation gastro-intestino-plasmatico-salivaire. Ingérés, les nitrates de l’alimentation sont absorbés dans la partie haute de l’intestin grêle, c’est-à-dire dans le duodénum et le jéjunum. Ils parviennent dans le sang, où ils se mêlent aux nitrates de source endogène. D’origine exogène et endogène, les nitrates plasmatiques sont soumis à une excrétion rénale passive. Ils sont, en outre, soumis à une sécrétion salivaire active qui les fait passer, dans la salive, à des concentrations 5 à 10 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.Chez l’enfant âgé de plus de six mois et chez l’adulte, les nitrates salivaires sont convertis en nitrites autour des dents, à l’emplacement des plaques microbiennes, ainsi que dans les profonds sillons interpapillaires du tiers postérieur de la langue, où, de même, abondent les bactéries. Cette transformation des nitrates salivaires en nitrites salivaires est à l’origine des différents effets bénéfiques des nitrates (...)"

Selon la page d'un autre site, consacrée au rôle de la salive "Certaines bactéries peuvent toutefois utiliser le nitrate (NO3-) à la place de l’oxygène pour respirer et le transformer en nitrite (NO2-) qui lorsqu’il entre en contact avec l’acide, devient un poison très puissant capable de détruire les bactéries voisines. Nos glandes salivaires accumulent activement du nitrate à partir du plasma et le secrètent avec la salive dans la bouche. Ce dernier peut aussi aider les bactéries qui peuvent respirer le nitrate à la place de l’oxygène (bactéries dénitrifiantes). Lorsque l’oxygène se fait rare, elles produisent du nitrite, mais pas d’acides, ce qui ne cause pas de carie. Si une bactérie dénitrifiante vit à proximité d’une bactérie qui produit de l’acide, cette dernière sera détruite par la réaction de son propre acide avec le nitrite, entraînant une production réduite d’acide. Moins d’acide est synonyme d’une meilleure protection dentaire. Par ailleurs, le nitrite que nous avalons avec la salive réagit avec l’acide gastrique et peut détruire les pathogènes potentiels présents dans l’estomac." [source : La salive – un peu plus que de l’eau à la bouche]

Les nitrates salivaires ne sont que partiellement transformés en nitrites et passent aussi dans le colon et sont finalement évacués dans les selles. "Les nitrates d'origine endogène présents dans le tube digestif par réexcrétion salivaire, biliaire et colique, ou d'origine exogène sont en perpétuel remaniement dans le colon et sont une source azotée pour la flore intestinale." (Nitrate and nitric oxide in nutrition and toxicology) Les nitrates et nitrites du colon sont donc utilisés localement mais ne sont pas une source de nitrites pour le reste de l’organisme.

On a donc un double mécanisme évolutif qui d'une part a favorisé les nitrites pour protéger la dentition des bactéries néfastes et d'autre part comme source de nitrite précurseur du NO au niveau du système vasculaire en complément de la voie de la L-arginine. Rappelons que le NO généré à partir de la L-arginine n'utilise pas par la voie des nitrites.

Comment apporter rapidement et efficacement nitrates et nitrites à l'organisme ?

La voie alimentaire des nitrates : Selon des recherches commentées par Nitrate et Santé, un jus de betterave riche en nitrates ou la prise de nitrate de potassium ont des effets similaires, "21 sujets volontaires sains ingèrent 1488 mg de nitrate NO3- [24 mmol], sous forme de nitrate de potassium. Leur taux plasmatique en nitrate monte rapidement. Le pic est atteint à la troisième heure: 80 mg NO3- l-1 . Le taux baisse ensuite progressivement, ne retrouvant ses valeurs de base que tardivement, après la vingt-quatrième heure. L’élévation du taux plasmatique en nitrite est plus modérée. Elle n’apparaît qu’après la quatre-vingt dixième minute. Après un plateau qui se prolonge de la troisième et la cinquième heure, le pic est constaté à la sixième heure (...). La baisse du taux plasmatique en nitrite est ensuite lentement progressive, les valeurs de base n’étant retrouvées qu’après la vingt-quatrième heure. (...). Les élévations des concentrations plasmatiques en nitrate et en nitrite sont proportionnelles à la dose ingérée (...). Si le début de la hausse des concentrations plasmatiques en nitrites est plus tardif que celui de la hausse des concentrations plasmatiques en nitrates: 1 heure et demie versus ½ heure, avec la dose de 1488 mg de NO3-, c’est parce que la circulation entérosalivaire des nitrates puis la réduction sur la face dorsale de la langue des nitrates en nitrites doivent nécessairement intervenir avant que les ions nitrate d’origine exogène puissent atteindre, sous leur forme réduite d’ions nitrite, le courant circulatoire."

La perfusion pour les nitrites (ou l'intubation nutritionnelle) : En médecine d’urgence et en réanimation, l'apport en nitrite est très simple, il suffit de le perfuser lentement au dosage souhaité pour le faire circuler dans le plasma selon une quantité prédéfinie (les nitrites sont sans danger sauf chez l'enfant de moins de six mois en raison de particularité hématologiques). Cette thérapeutique n'existe pas pour l'instant mais elle serait simplissime à mettre en oeuvre et certains anesthésistes pensent que cela serait très utile dans de nombreuses situations d'urgence (voir plus loin).

Dès que la personne salive et avale normalement et qu'il n'y a pas de défaillance majeure des organes, on peut revenir à une approche nutritionnelle. Plus on absorbe de nitrates, plus les glandes salivaires en libèrent et plus les bactéries buccales fabriquent de nitrites et donc plus la production endogène de NO augmente.

Les nitrites peuvent être transformés en NO par l'hémoglobine désoxygénée (la déoxyhémoglobine) et la deoxymyoglobine des érythrocytes (globules rouges) [lire cet article pour plus d'explication : Nitrite, nitrate, hémoglobine, méthémoglobine dans le globule rouge], ainsi que par la xanthine oxidase et par des complexes mitochondriaux. Le monoxyde d'azote NO qui est très réactif est éliminé rapidement après avoir été produit. Il est donc très important de savoir que son métabolite non toxique le nitrite peut être aussi une source efficace de NO.

La fausse piste de l'inhibition du NO dans le sepsis et l'adoption d'une approche diamétralement opposée

Du fait de la libération de NO lors du sepsis, diverses recherches, souvent fort douteuses, ont été menées par l'industrie pharmaceutique pour tenter d'inhiber la libération de NO puisqu'il est à l'origine de l'hyper vasodilatation du sepsis. Mais comme le rappelle cet article de ScienceDaily (mes traductions de l'anglais) "Les tentatives pour inhiber sa production [de NO] a conduit paradoxalement à une aggravation des dommages aux organes et à une mortalité accrue, tant sur des modèles animaux que lors des essais cliniques sur des patients atteints de sepsis. Cela a conduit  à l'hypothèse que le NO avait aussi des effets positifs dans le sepsis, mais jusqu'à maintenant le NO demeurait  le suspect principal pour la pathogénie du choc cardiovasculaire [au début du spesis]."

Ainsi le métabolisme de NO semble jouer un rôle dans le sepsis mais beaucoup plus complexe que prévu, avec des fonctions qui s'avèreraient également utiles. Il fallait donc revisiter la biochimie de NO. Or, malgré que la voie de biosynthèse de NO à partir des nitrites soit connue depuis le milieu des années 1990, il en est peu fait état dans la pratique clinique. L'article de vulgaris-médical précité sur le sepsis est typique et très représentatif de cette méconnaissance du rôle des nitrites dans la biosynthèse de NO. Or le nitrite est efficace dans les conditions d'acidose et d'hypoxie spécifiques au sepsis alors que la voie de synthèse de la L-arginine nécessite une oxygénation normale. Il y avait donc là une voie de recherche potentiellement très intéressante.

Les nitrites et le sepsis

Le même article de ScienceDaily évoque justement l'utilisation révolutionnaire de l'apport en nitrite dans un modèle de sepsis sur des souris. Il s'agit des recherches publiées en novembre 2009 par l'équipe belge dirigée par Anje Cauwels et Peter Brouckaert (lire abstract  Nitrite protects against morbidity and mortality associated with TNF- or LPS-induced shock in a soluble guanylate cyclase-dependent manner).

Les chercheurs belges ont montré que l'injection de nitrites est efficace en terme de mortalité et de morbidité avec des dosages différents dans deux modèles de sepsis correspondant à des situations cliniques fréquentes chez l'homme. Selon ScienceDaily, "Le traitement par les nitrites (...), a significativement atténué l'hypothermie, les dommages mitochondriaux, le stress oxydatif et les dysfonctionnements, les tissus lésés par infarctus et la mortalité chez la souris."

Ces effets sont obtenus par la libération de NO qui a des effets antioxydants, protège les mitochondries selon plusieurs mécanismes complémentaires et limite la vasoconstriction mircocirculatoire qui bloque l'arrivée de l'oxygène aux organes vitaux.

A rebours de l'utilisation thérapeutique possible des nitrites, la plupart des malades en réanimation seraient sévèrement carencés en nitrites !

Nitrate et Santé évoque dans un billet récent "Nitrate et nitrite en anesthésiologie et médecine de soins intensifs" une question d'une importance pratique essentielle, étroitement liée à celle que nous examinons et qui est la déprivation systématique en nitrites des patients en réanimation, dont font partie les malades atteints de sepsis !

Cette synthèse particulièrement pertinent par rapport à notre étude commente et résume un article, "Nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. Implications for anesthesiology and intensive care." publié dans la revue Anesthesiology. Citons quelque passage de cet article fort intéresssant :

"Dans l’estomac, l’oxyde nitrique NO joue un rôle doublement favorable. Régulant le flux sanguin muqueux et la production de mucus, il protège la muqueuse gastrique; il assure son intégrité. Bactéricide, il constitue une première ligne de défense à l’encontre des germes pathogènes ingérés. (...) ces différentes étapes sont perturbées chez le patient hospitalisé en unité de soins intensifs.
Chez ce patient, les apports habituels en nitrates provenant principalement des légumes sont des plus réduits. Les alimentations de substitution, entérale et parentérale, ne comportent, par ailleurs, que de très faibles concentrations en nitrate et en nitrite. Le patient est, de la sorte, soumis à une véritable «privation» en nitrate et nitrite. (...) En outre, la production salivaire du patient intubé ou sédaté est affaiblie. Des traitements par antibiotiques à large spectre sont souvent prescrits. La réduction des nitrates salivaires en nitrites salivaires est entravée.
En raison de l’intubation ou de la sédation, la déglutition de la salive est difficile. Enfin, si elle a lieu, la prescription concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons élève le pH gastrique.
Chez les patients hospitalisés en unité de soins intensifs, la perturbation, à toutes ses étapes, de la voie nitrate-nitrite-NO mène à une forte diminution de la concentration gastrique en NO. La perturbation de la voie nitrate-nitrite-NO et la diminution de la concentration gastrique en NO qui en résulte peuvent expliquer, chez ces sujets, la forte incidence des ulcérations gastriques, la forte incidence des colonisations bactériennes intragastriques, peut-être même aussi l’incidence accrue des complications infectieuses à distance, notamment pulmonaires."

On voit que, bien que l'article ne soit pas spécifiquement dédié au sepsis, à quel point il s'applique en pratique à notre sujet !

Les fausses pistes de la recherche pharmaceutique

Les auteurs de l'article fondamental sur le sepsis de la souris sont revenus plus récemment sur la question dans la revue Cardiovascular Research avec un article Nitrite regulation of shock qui fait le point sur les perspectives qu'ouvre leur découverte en clinique humaine.

La lecture de cet article montre combien la pression des multinationales et de leur agenda pour pousser en avant toutes sortes de nouveaux médicaments et imposer leur projet commerciaux aux cliniciens a perturbé profondément la recherche fondamentale sur le sepsis et la mise au point de traitements efficaces. Il faut revenir à la réalité clinique du sepsis, à ses différentes formes, aux caractéristiques multifactorielles de celles-ci, à l'évolution du sepsis dans le temps, etc. En attendant, les cimetières sont malheureusement remplis par les victimes du sepsis qui ne bénéficient toujours pas d'un traitement efficace et cohérent.

Un article de la revue Prescrire dressait déjà le même constat dès 2003, à l'occasion du retrait d'un nième produit contre le sepsis et faisait le bilan des "Diverses voies ... ainsi ... explorées : traitements antiendotoxines, inhibition de médiateurs secondaires (TNF alfa, interleukine-1, cytokines), inhibiteurs de la phosphodiestérase, utilisation de facteurs anticoagulants, inhibition de l'activité leucocytaire, antioxydants, etc. Les recherches dans ces multiples voies ont jusqu'à présent été décevantes." Mis à part le cas particulier des antioxydants, Prescrire dressait un état des lieux malheureusement exact et qui n'a pas évolué depuis. On effectue, des tests souvent incohérents et anarchiques de molécules brevetées ayant un rapport plus ou moins lointain avec le sepsis, mises ensuite sur le marché au forceps par les labos puis retirées quelques années plus tard une fois leur inefficacité et leur dangerosité démontrée.

Le caractère tardif de la découverte de la voie de la biosynthèse du NO par les nitrites ne laisse pas non plus de surprendre s'agissant d'un phénomène biochimique très simple. Les interférences permanentes et particulièrement nuisibles des multinationales du médicament dans tous les aspects de la recherche clinique et dans celle sur le sepsis en particulier ont certainement joué un rôle très important dans ce retard en orientant sans relâche et pour des raisons essentiellement mercantiles la recherche publique et privée sur de fausses pistes. Outre le caractère tardif de cette découverte on ne peut qu'être sidéré que la recherche clinique n'ait pas exploré de façon systématique dans la foulée les effets thérapeutiques possibles des nitrites, cequi aurait certainement permis, entre autres applications potentielles, la découverte de l'intérêt des nitrites en matière de sepsis ou tout simplement en réanimation que nous avons décrite où les malades sont systématiquement privés de nitrites.

De la même façon, la vitamine C (cf. ci-après), qui fait l'objet d'une vindicte haineuse et recuite absolument inouïe de la part du corps médical depuis 50 ans a empêché d'identifier son rôle dans le sepsis et probablement dans d'innombrables autres affections. Là aussi le rôle de l'industrie pharmaceutique est en coeur du problème.

et la L-arginine ?

Un autre précurseur important de NO et la L-arginine. C'est un acide aminé, qui est donc évidemment d'une structure plus complexe que les molécules de nitrites. Nous écrivions à son propos que "D'autres applications moins connues peuvent être visées en prenant de la L-arginine comme promouvoir la mise en circulation d'hormone de croissance par l'hypophyse, favoriser la division cellulaire, la cicatrisation des plaies et la réparation des tissus endommagés par les blessures et les traumatismes, évacuer l'ammoniaque, renforcer le système immunitaire et sécréter d'importantes hormones." Dans notre article du 19 mai 2006 nous rappelions que "On peut aussi consulter le site pharmacorama pour une présentation claire et en français de la synthèse du monoxyde d'azote à partir de l'arginine. On notera dans la réaction la présence nécessaire de Fer et de coenzymes dérivés de la vitamine B3 (NADPH : nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) et de la vitamine B2 (FMN : flavine mononucléotide). L'apport en ces deux vitamines peut donc être intéressant pour faciliter la synthèse du NO." On voit que le protocole de supplémentation en L-arginine et ses cofacteurs pour optimiser la synthèse de NO est lui aussi facile à mettre en oeuvre.

L'apport en nitrite serait donc de l'ordre de l'urgence vitale et pourrait lui succéder rapidement un apport alimentaire en nitrates couplé à un apport en L-arginine et en ses cofacteurs vitaminiques lorsque le métabolisme oxygénatif serait globalement rétabli. En effet, « la voie de la L-arginine-NOS-NO est oxygène-dépendante» [Source Nitrates et Santé]. Ce couplage entre nitrate et L-arginine semble cohérent en l'état des connaissances sur la question, notamment vu le couplage entre les enzymes eNOS et la vitamine C que nous allons examiner dans ce qui suit.

La vitamine C et le sepsis

ScienceDaily a rendu compte récemment des recherches menées dans l'Ontario par une équipe dirigée par Dr. Karel Tyml à l'Université du Western Ontario and Lawson Health Research Institute sur le rôle de la vitamine C dans le sepsis chez la souris :

" "Il y a plusieurs facettes du sepsis, mais celle sur laquelle nous nous sommes concentrés au cours des dix dernières années concerne l'obstruction des capillaires" a expliqué le Dr Tyml. Les capillaires obstrués empêchent l'oxygénation et la fourniture de matériaux indispensables à la vie aux tissus des organes et empêchent l'évacuation des déchets issus du métabolisme. Les capillaires obstrués apparaissent dans divers organes des patients septiques. On assiste finalement à une défaillance de certains organes, suivie par une défaillance multiple des organes et finalement par la mort. Le laboratoire du Dr Tyml fut le premier à découvrir ce phénomène d'obstruction en utilisant la microscopie intravitale, une technique que le Dr. Tyml a mis au point au Canada."

On voit donc que les informations que nous allons présenter ne sont pas le fait de chercheurs inconnus mais émanent d'une des meilleures équipes de recherche internationale sur le sepsis (présentation de l'équipe de recherche du Dr Tyml).

Pour ScienceDaily, "Selon la publication la plus récente du Dr Karel Tyml, le stress oxydatif et l'activation de la voie de la coagulation sont les principaux facteurs responsables de l'obstruction des capillaires dans le sepsis. Au cours de sa recherche, le Dr Tyml a découvert qu'une injection simple de vitamine C faite tôt au moment de l'induction du sepsis prévient l'obstruction capillaire. Il a aussi constaté qu'une injection retardée de vitamine C peut inverser l'obstruction en restituant le flux sanguin dans les capillaires auparavant obstrués."

Selon la même source, le Dr Tyml ajoutait que "de plus, l'effet bénéfique d'une seule injection de vitamine C dure longtemps et prévient l'obstruction des capillaires pendant 24 heures après l'injection."

" Le Dr. Tyml et ses collègues souhaitent ardemment trouver un soutien adéquat pour amener cette découverte du laboratoire jusqu'au pied du lit du malade et vérifier si ces découvertes peuvent s'appliquer aux patients atteints de sepsis."

"Le bénéfice potentiel de ce traitement est substantiel. "La vitamine C est bon marché et sure. Des études précédentes ont montré qu'elle peut être injectée en intraveineuse à des patients sans effet secondaire," a déclaré le Dr. Tyml. "Elle offre la possibilité d'améliorer considérablement les suites thérapeutiques des patients atteints de sepsis partout dans le monde. Cela pourrait être tout particulièrement utile dans les pays en voie de développement où le sepsis est plus fréquent et où des traitements coûteux ne sont pas abordables."

Selon le résumé de l'article [Impaired microvascular perfusion in sepsis requires activated coagulation and P-selectin-mediated platelet adhesion in capillaries], "Le sepsis après 6-7 h a augmenté de façon marqué le nombre de capillaires obstrués et l'occurrence de l'adhésion plaquettaire et des dépôts de fibrines dans les capillaires concernés."

Les thrombocytes ou plaquettes sont de tous petits éléments non cellulaires présents dans le plasma sanguin. Dans l'obstruction des capillaires se produit un phénomène proche de celui qui se produit dans le saignement mais qui dans ce cas est produit par les phénomènes biochimiques complexes liés à l'inflammation. La coagulation implique une cascade complexe de facteurs de coagulation qui débouche sur la transformation du fibrinogène, une protéine du sang, en fibrine polymérisée qui crée l'obstruction. Selon l'article ce phénomène est responsable de 90% de l'occlusion capillaire du sepsis.

La désobstruction des capillaires se fait en collaboration avec la libération de NO par les enzymes eNOS. On retombe donc sur un mécanisme efficace de la vitamine C en lui-même mais qui agit aussi en synergie avec les mécanismes des nitrites et de la L-arginine et de la libération de NO précédemment examinés.

Ces résultats confirment ceux publiés en 2009 par John X. Wilson (qui a régulièrement publié avec le Dr Tyml), "Mechanism of action of vitamin C in sepsis: Ascorbate modulates redox signaling in endothelium" qui est une synthèse de différentes recherches effectuées sur la question. Le résumé de la publication indique que "Les niveaux circulants de vitamine C sont bas chez les patients atteints de sepsis. L'administration parentérale [injection] d'ascorbate [vitamine C] augmente les concentrations plasmatiques et tissulaires en vitamine C et pourrait diminuer la mortalité. Dans les modèles animaux du sepsis, l'injection intraveineuse d'ascorbate augmente la survie et protège plusieurs fonctions microvasculaires, à savoir, le flux sanguin capillaire, la barrière de perméabilité microvasculaire et la sensibilité artérielle en réponse aux vasoconstricteurs et aux vasodilatateurs. Les effets de l'injection parentérale d'ascorbate sur la fonction microvasculaire sont à la fois rapides et persistants. L'ascorbate s'accumule rapidement dans les cellules endothéliales microvasculaires, neutralise les dérivés d'oxygène réactifs et agit par l'intermédiaire de la tetrahydrobiopterin pour stimuler la production  d'oxyde nitrique par l'endothelial nitric oxide synthase [eNOS]."

Pour bien comprendre ce dont il s'agit on peut se reporter à notre billet (lire notamment : 5) La tetrahydrobiopterin, la vitamine B9 et la synthèse du monoxyde d'azote), "La Tetrahydrobiopterin ou BH4 est une enzyme qui est un cofacteur essentiel de eNOS dans la synthèse du monoxyde d'azote. Mais cette enzyme est assez facilement détruite notamment en présence de stress oxydatif. Cela produit un découplage entre eNOS et BH4." Ainsi la vitamine C protège le BH4 de l'oxydation et son découplage de eNOS, favorisant la poursuite de la synthèse de NO et évitant la formation d'espèces oxydatives dérivées de NO.

Toujours selon le résumé, "Une raison importante de la longue durée de l'amélioration de la fonction microvasculaire est que les cellules retiennent des niveaux élevés d'ascorbates, qui modifient les voies de signalisation redox-sensibles et diminuent l'induction septique de la NADPH oxidase et de l’oxyde nitrique synthétase inductible [enzyme iNOS]. Ces observations sont en accord avec l'hypothèse que la fonction microvasculaire du sepsis pourrait être améliorée par l'administration parentérale d'ascorbate proposée à titre de thérapie adjuvante."

Ainsi, selon Wilson, l'action redox de la vitamine C permettrait de limiter sa suractivation de la NADPH oxidase (souvent appelée Nox) une enzyme très puissamment exprimée dans les phagocytes mais qu'on trouve aussi sous des formes spécifiques dans d'autres types cellulaires comme les cellules endothéliales des parois vasculaires (voir aussi un autre ses articles sur la question "Ascorbate inhibits NADPH oxidase subunit p47phox expression in microvascular endothelial cells"). La NADPH oxydase catalyse la réduction à un électron de l’oxygène en ions superoxyde qui sont à l'origine et sont eux mêmes membre de diverses espèces réactives oxydantes, les ROS lesquelles sont toxiques pour les bactéries, virus, etc. mais aussi très toxiques pour l'organisme lui-même.

Les recherches sur la vitamine C montrent donc que la vitamine C est un produit très sûr en injection, que son action biochimique sur le système microcirculatoire au cours du sepsis est déjà relativement bien comprise, et qu'elle fonctionne très probablement de façon identique chez l'homme et chez les animaux en favorisant d'une part la biosynthèse de NO à partir des nitrites et des enzymes eNOS et en inhibant d'autre part différents mécanismes d'oxydation de NO en sous-produits toxiques comme les peroxynitrites. Au contraire la vitamine C va favoriser l'oxydation de NO dans le plasma en métabolites non toxiques les nitrites et les nitrates.

La cohérence d'un apport conjoint en vitamine C est en nitrite qui reste à tester serait d'autant plus forte que la voie principale de synthèse de NO à partir des nitrites (Regulation of nitric oxyde production in health and disease) est la réduction : e + 2H+ + NO2 → NO + H2O. Or la vitamine C en injection est une source directe et massive d'électrons réducteurs e.

Rappel historique sur la vitamine C

Thomas Levy dans son livre "Vitamin C, Infectious Diseases, and Toxins" (Xlibris, 2002) cite abondamment les recherches pionnières du Dr Klenner qui testait en médecine d'urgence, sur des cas cliniques souvent désespérés, des injection d'ascorbate de sodium (souvent de 350 à 700 mg par kg de masse corporelle et par jour), cela dès la fin des années 40, lorsque l'ascorbate de sodium (dont le pH est adapté à l'injection) devint disponible en médecine hospitalière. De nombreux cas rapportés par le Dr Levy, dans ses publications évoquent de façon évidente des cas de sepsis chez des malades dans le coma suite à des complications gravissimes de maladies bactériennes ou virales. Malgré les très nombreux cas cliniques présentés par Klenner dans toute une série d'articles, ces cas forcément « anecdotiques », comme on dit en médecine quand on veut enterrer une recherche potentiellement intéressante, n'ont débouché sur aucune recherche systématique de validation - réfutation, pourtant extrèmement simple à réaliser et dénué de tout risque pour le malade.

Évidemment la médecine académique n'a pas l'intention à propos de la vitamine C et du sepsis de s'infliger une nouvelle affaire Semmelweis qui s'étendrait sur 60 ans. Cela constitue, il faut le dire clairement, un frein gigantesque à la transposition en médecine hospitalière du volant vitamine C des recherches sur le sepsis.

Rappelons que Semmelweis découvrit le lien entre hygiène et accouchement avant la découverte de la théorie microbienne et imposa avec succès la désinfection des mains dans son service. Sa découverte fut rejetée par l'establishment médical qui ne pouvait accepter que les médecins soient responsables de la mortalité extraordinairement élevée des femmes accouchant à l'hôpital et on refusa de tester sa théorie, malgré que cela soit simplissime. Michel Schiff qui était statisticien et qui a évoqué le cas de Semmelweis dans son livre « La science aveugle » estimait que des millions de femmes ont été victimes du dogmatisme médical et sont mortes de la fièvre puerpérale en milieu hospitalier avant que la théorie microbienne ne s'impose. Schiff est un des très rares auteurs à s'être intéressé sérieusement au nombre de victimes du dogmatisme médical dans cette affaire, une question il faut le reconnaître, vraiment inconvenante. Son évaluation est à comparer au décès de « milliers de jeunes mères » qu'évoque avec un euphémisme d'une délicatesse exquise l'article de wikipedia que nous avons donné en lien à propos de Semmelweis...

L'institution médicale contemporaine est marquée par une morgue et une suffisance qui n'a, hélas, rien a envier à celle du milieu du XIXe Siècle où se déroula l'affaire Semelweiss. Au même causes les mêmes effets : il est tout aussi inimaginable pour le médecin d'aujourd'hui de prendre 2 minutes pour faire une injection de vitamine C qu'il l'était pour son confrère du XIXe S de prendre la précaution de se laver les mains. Cet obscurantisme buté ne facilitera pas, on s'en doute, la « réhabilitation » de la vitamine C qui rappelons le est toujours considérée comme de la poudre de perlimpinpin dans les milieux médicaux « bien informés ».

Pourquoi les nitrites sont-ils la meilleure source de NO en cas de sepsis ?

Une des questions centrales qui me préoccupe depuis que j'ai commencé à écrire cet article est de savoir pour quelles raisons les nitrites constituent une voie satisfaisante d'apport en NO dans l'épisode septique, même en l'absence de vitamine C, ainsi que nous l'avons vu en détail ci-dessus, alors que les autres formes de biosynthèse via les eNOS semblent toxiques, ce qui a justement fait penser pendant un temps, à tort, que le NO était intrinsèquement toxique.

Je n'ai pas lu de réponse directe à cette question dans toute la documentation que j'ai consulté, aussi voici ma proposition de réponse à cette question, qui me semble centrale et que je formule dans les limites de mes connaissances malheureusement limitées.

D'abord, dans l'épisode septique, c'est surtout iNOS qui est activée, mais la privation d'oxygène entrave aussi le fonctionnement des eNOS ou les fait dysfonctionner et oxyder NO en espèces chimiques toxiques. Le rapport préliminaire de ce laboratoire de recherche indique par exemple que "Les NO-Synthases (NOS) sont impliquées dans de nombreux processus physiologiques tels que la régulation de la pression artérielle, la communication neuronale ou la défense immunitaire non-spécifique mais sont également la source cellulaire d’un stress oxydant associé au développement de nombreux processus physio-pathologiques. Actuellement aucune explication ne permet de comprendre cette double activité biologique des NOSs. (...) Nos études ont mis en évidence pour la première fois la capacité de la NOS inductible (iNOS) à activer le peroxynitrite et à amplifier son pouvoir de nitration et d’oxydation. Cette activation dépend de l’environnement physiologique des NOS (CO2, pH, déplétion en substrat, statut redox des cofacteurs) et conduit à terme à une nitration et une inhibition auto-catalytique de iNOS (...) Sur la base de l’ensemble de ces résultats, nous espérons déterminer les mécanismes catalytiques et les conditions physiologiques qui permettent aux NOSs de produire et d’amplifier un stress peroxynitrite. Nous étudions également le mécanisme d’activation du peroxynitrite pour plusieurs isoformes de NOSs. Nous cherchons à déterminer l’effet de ces isoformes sur la bio-réactivité du peroxynitrite, et le lien avec leur spécificité biologique."

Ces recherches ciblent un mécanisme de l'oxydation immédiate de NO en espèces chimiques toxiques via les NOS qui est largement admise par les chercheurs et dont seuls les mécanismes détaillés posent encore question.

A l'inverse les nitrites semblent en mesure de capter les capacités de réduction restant disponibles au niveau cellulaire dans les cellules endothéliales et le plasma. Mon impression est que le nitrite constitue un mauvais point de départ chimique pour la chaîne d'oxydation vers le peroxynitrite ou d'autres ROS. En effet, selon Wikipedia, si au niveau du laboratoire, l'eau oxygénée (peroxyde d'hydrogène) réagit sur l'ion nitrite pour donner le peroxynitrite, cette réaction semble marginale au niveau cellulaire. "La synthèse in vivo de l'ion peroxynitrite se fait en milieu intracellulaire par réaction rapide du monoxyde d'azote avec l'ion superoxyde O2.-." Il est donc probable que les nitrites s'oxydent in vivo préférentiellement en nitrates inoffensifs. Si notre hypothèse est correcte elle expliquerait la sécurité d'apport des nitrites dans le sepsis. Ce serait donc cette double caractéristique qui expliquerait l'efficacité et la sécurité de l'apport de nitrites comme source de NO même en cas de sepsis.

En guise de conclusion

Le rôle des nitrites comme précurseur de NO est encore relativement peu connu dans le monde de la complémentation alimentaire. Je me tiens souvent informé de diverses nouveautés théoriques et pratiques par des revues en ligne US traitant de complémentation et le sujet n'y a jamais été traité à ma connaissance, seul le rôle de la L-arginine étant largement évoqué. Ce sont les excellents articles de ScienceDaily que j'ai cité qui m'ont fait connaître le rôle des nitrites et de la vitamine C par rapport à NO et au sepsis. J'ai donc du découvrir l'essentiel de la question pour écrire cet article qui m'a demandé un travail préparatoire considérable. Je crois que l'exposé que je propose ne contient pas de lacunes ou d'erreurs majeures, mais n'hésitez pas à me signaler erreurs ou omissions. Je n'ai pas pu consulter certains articles de recherche qui sont payants. Les lecteurs intéressés par la question et qui ont des informations complémentaires intéressantes sur le sujet peuvent aussi m'écrire.

La question d'une supplémentation en nitrates en dehors du sepsis, pour bénéficier des nombreux effets thérapeutiques probables d'une optimisation des nitrites salivaires, et qui seraient pris sous forme de nitrate de potassium ou de sodium, des produits classés comme conservateurs alimentaires et facile à se procurer à un prix minime, reste pour l'instant du domaine de la prospective, de même que les dosages. Mis à part de petites études montrant que ces formes chimiques assurent une montée en charge salivaire équivalente aux nitrates des légumes riches en nitrates, il ne semble y avoir eu aucune recherche sérieuse dans ce domaine, une incroyable anomalie que nous avons signalée dans notre article.

Nous avons centrée notre étude sur le sepsis sur deux « axes lourds » d'intervention qui nous ont semblé au cœur de la physiologie du sepsis. Il y aurait néanmoins d'autres approches complémentaires à ne pas négliger, comme les EGCG du thé vert (le composant principal antioxydant du thé vert qu'on trouve dans les compléments alimentaires) qui améliore de 25% la survie au sepsis chez la souris à des doses d'apport très raisonnables (ScienceDaily). Dans le cadre de la récupération organique suivant le pic du sepsis mais où des complications graves peuvent encore intervenir, les huiles omega-3 (lire notre billet du 21/01/10) et des produits moins connus mais très puissants comme le lyprinol pourraient permettre de réguler la réponse inflammatoire et d'améliorer très sensiblement le pronostic. Il s'agit d'exemple pris presque en passant, et on pourrait facilement proposer encore de nombreuses stratégies complémentaires. Mais nous n'allons pas apprendre leur métier aux médecins et comme on dit familièrement, si tout ça marchait, ça se saurait !

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Créé le 08/02/11. Dernière modification le 08/02/11.