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La metformine : des effets potentiels remarquables en prévention du vieillissement  et des pathologies associées,

notamment le cancer, en plus de ses effets déjà connus pour le diabète de type 2

Introduction
La metformine, un régulateur général du métabolisme avec des effets neuroendocriniens
Mécanismes cellulaires d'action de la metformine
Recherches génétiques sur les effets favorable à la santé et à la longévité de la restriction calorique
La metformine reproduit de façon remarquable plusieurs effets génétiques de la restriction calorique
Effets neurologiques
Metformine et cancer
Metformine et vitamine B12
Metformine et acidose lactique - Prévention de l'acidose lactique
Conclusion

Introduction

L'utilisation traditionnelle de la metformine concerne le diabète de type 2 (voir protocole traitement diabète) où elle constitue un traitement de référence de première intention pour les personnes en surpoids mais aussi pour les personnes de poids normal (selon le consensus international de 2005). Elle améliore les effets des mesures diététiques et d'hygiène de vie telle qu'une activité physique suffisante qui devraient être mises en place systématiquement en cas de diabète de type 2.

La metformine qui est une découverte française a été mise sur le marché français en 1959, mais suite à différentes péripéties n'a été disponible que très tardivement, en 1995, aux USA. Aux USA un autre composé de la même classe thérapeutique, les biguanides, la phenformine, mise sur le marché à la même époque que la metformine, provoquait trop de cas d'acidoses lactiques potentiellement mortelles et a été retiré du marché. Il a fallu que soit démontré de façon irréfutable que le même type d'accident était très rare avec la metformine (de l'ordre de 20 fois inférieur) pour obtenir tardivement son autorisation aux USA. C'est un médicament considéré comme très sûr, moyennant quelques précautions et contre-indications à son utilisation, auxquelles nous consacrerons une section de cet article.

La metformine est à la fois très utilisée, du fait de son ancienneté, de son efficacité et de sa sécurité d'emploi, mais en même temps elle est loin d'être autant utilisée qu'elle le mériterait. Cela s'explique notamment par la mise sur le marché de produits concurrents de faible intérêt thérapeutique, sous la pression constante des industriels de la pharmacie, et du fait des mauvaises habitudes de prescription des médecins. Heureusement deux des principaux produits de substitution, de la classe des glitazones, ont été retirés récemment du marché par les pouvoirs publics après de lamentables atermoiements, compte tenu de leurs effets secondaires. Malheureusement la leçon n'a pas été tirée et c'est maintenant le tour de la promotion des mimétiques de l'incrétine qui posent aussi beaucoup de problème ! Tout cela constitue un important problème de santé publique qui ne sera toutefois pas traité dans le cadre de cet article qui s'intéressera avant tout aux effets de la metformine sur le vieillissement et les pathologies associées, en particulier le cancer.

En 2001, le LEF Magazine, un magazine de référence sur la complémentation nutritionnelle, titrait "The Multiple Benefits of Metformin". Nous partons de cette synthèse, datant de plus de 10 ans, afin de montrer que les données plus récentes sur la metformine que nous présentons dans cette page  s'appuient sur un fond ancien et solide de connaissances sur l'utilité de la metformine pour la prévention des atteintes liées au vieillissement. Nous verrons que nous pouvons remonter bien au-delà, avec des recommandation remontant au début des années 1990 ayant pour origine le Dr Ward Dean, un spécialiste réputé du vieillissement, lequel s'appuie à son tour sur des recherches nettement plus anciennes, menées par Vladimir Dilman sur un analogue de la metformine, la phenformine, dans les années 1970.

Le LEF Magazine de 2001 expliquait que (traductions Gestion Santé - les notes ne sont pas reprises) "Un médicament anti-diabétique idéal augmenterait la sensibilité cellulaire à l'insuline, inhiberait l'excès d'absorbtion intestinale de sucre, réduirait la production excessive de de glucose par le foie, faciliterait la perte de poids et réduirait les facteurs de risque cardiovasculaires. La metformine (Glucophage) est le médicament qui réussit tout cela et d'autres choses encore. [GS : Metformine est le nom de la molécule et  Glucophage est le nom de marque repris par Merck, mais la molécule qui a plus de 50 ans d'existence a de nombreuses formes génériques en 2012]

La metformine fonctionne en augmentant le nombre de recepteurs à l'insuline et la capacité d'attraction de ces récepteurs dans les cellules des muscles et les adipocytes (cellules stockant les graisses) . Elle n'augmente pas la sécrétion d'insuline, elle augmente seulement la sensibilité à l'insuline. Pour cette raison, la metformine ne provoque pas d'hypoglycemie. Ces effets réduisent le niveau d'insuline en augmentant la sensibilité des tissus périphériques aux effets de l'insuline par réjuvénation de la réponse, et en ramenant les niveaux de glucose et d'insuline à des niveaux plus juvéniles, ce qui facilite la perte de poids et la diminution du contenu total en graisse du corps."

Les autres effets annoncés alors par la revue étaient notamment une amélioration de différents paramètres liés au risque cardio-vasculaires, des indicateurs s'accumulant sur la capacité de la metformine à protéger du cancer et des effets intéressants dans le syndrome dit des « ovaires polykystiques  (SOPK) » (aussi dénomé de Stein-Leventhal, « polykystose ovarienne » ou "OMPK"). Ce syndrome se caractérise par un déséquilibre de la glande hypophyse et de l'axe hypophyse-hypothalamus et de ses interactions avec le reste de l'organisme. Il entraine une masculinisation liée à des taux de testostérone très élevés. La metformine est très efficace sur ce syndrome.

Cet effet sur les fonctions neuroendocriniennes nous amène à évoquer les recherches, rappelées par le LEF Magazine, du Dr Ward Dean, dont Gestion Santé a également traité pour ses lecteurs. Nous écrivions par exemple dans une section de notre page sur la vitamine D : "La dérégulation du fonctionnement de l'hypothalamus, chef d'orchestre de ces réponses hormonales neuro-adaptatives figure en bonne place dans les théories du vieillissement. Le lecteur intéressé par le sujet pourra lire, par Ward Dean, la série d'article "Neuroendocrine Theory of Aging " inspirés et adaptés par l'auteur des recherches menées dès les années 50 par un gérontologue russe méconnu, aux théories d'avant garde, le professor Vladimir Dilman (1925-1994)". Dilman s'était intéressé à l'analogue de la metformine, la phenformine. S'appuyant ces recherches, Ward Dean s'est efforcé de définir des produits de complémentation et des médicaments utiles pour ralentir le vieillissement neuroendocrinien, et la metformine est un médicament beaucoup plus sûr que la phenformine et qu'il trouve indispensable pour ralentir le vieillissement.

Dans une interview à antiaging-magazine.com, consacrée à la Metformine, Ward Dean expliquait que "comme vous le savez, depuis le début des années 90, je recommande la metformine comme étant le médicament antivieillissement le plus efficace existant." (...) "En vieillissant, nous devenons tous diabétiques, et certains d'entre nous sont seulement plus fortement atteints par le diabète que d'autres. Je considère la metformine comme étant un "réjuvénateur métabolique". En fait, elle restaure la capacité de l'individu à métaboliser les hydrates de carbone [glucides] . En plus de normaliser le taux de sucre sanguin et d'insuline, elle diminue le cortisol, aide à normaliser la pression sanguine, diminue le cholestérol et les triglycérides, stimule la libération d'hormone de croissance et stimule le système immunitaire."

Ward Dean conseille des dosages de 500mg trois fois par jour, soit un maximum de 1500mg / jour qu'il lui semble inutile de dépasser en prévention du vieillissement. Les dosages maximum conseillés en thérapeutique du diabète sont de 2500mg. La metformine peut provoquer des diarrhées ou des douleurs gastriques chez 10% des patients. Il faut augmenter très progressivement le dosage en commençant par 500mg / jour. La plupart des personnes intolérantes développant une tolérance au produit qui fait disparaitre les effets secondaires. Ward Dean considère que même une petite dose telle que 500mg / jour est utile.

Ward Dean rappelle aussi que les recherches de Vladimir Dilman anticipent et sont beaucoup plus larges et cohérentes que celles de Gerald Reaven sur la résistance à l'insuline et le syndrome métabolique. Dilman propose en effet une explication neuro-hormonale qui intègre la perte générale de la sensibilité hormonale et le dérèglement du système homéostatique des relations entre le complexe  hypothalamo-hypophysaire et l'ensemble des glandes endocrines. La metformine a une efficacité notable pour préserver ce système d'autorégulation.

En plus des effets neuroendocriniens proprement dits, on suppose sur la base d'une étude récente que la metformine pourrait avoir un impact sur le risque de maladie d'Alzheimer (METFORMINE : Efficace aussi dans la maladie d'Alzheimer ?). Une autre étude de 2012 et menée pendant 12 ans sur la maladie de Parkinson "démontre que non seulement le diabète augmente le risque de développer la maladie de Parkinson par plus de deux fois, mais que l'utilisation des sulfonylurées, d'usage courant dans le traitement du diabète [G.S. : Ils agissent par accroissement de la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas], augmentent encore le risque de 57% supplémentaire. Cette étude a également trouvée qu'en incluant de la metformine dans la thérapie, aucune augmentation du risque de développer la maladie de Parkinson n'était enregistrée."

D'après les lectures que j'ai pu faire pour préparer cet article, les mécanismes cellulaires des effets neurologiques et neurro-hormonaux d'action de la metformine semblent avoir fait, pour l'instant, l'objet d'assez peu de recherches théoriques fondamentales.

Avant d'évoquer les effets de la metformine sur l'activation des gènes en rapport avec la santé et la longévité, un détour par les recherches cellulaires et génétiques dans la cadre desquelles la metformine a pu être évaluée s'avère nécessaire.

En juin 2003, le LEF Magazine a mis en ligne un article important, "BioMarker Pharmaceuticals Develops Anti-Aging Therapy". Selon Saul Kent, directeur de la Life Extension Foundation, "BioMarker Pharmaceuticals (www.biomarkerinc.com), une nouvelle compagnie financée par Life Extension, a découvert que la metformine, un médicament utilisé pour traiter le diabète, peut imiter de nombreux changements dans l'expression des gènes que l'on trouve dans des souris soumises à la restriction calorique, lesquelles vivent beaucoup plus longtemps et en meilleure santé que les souris ayant une alimentation normale. (...)
La découverte qu'un médicament utilisé dans la pratique médicale (la metformine) produit des effets génétiques similaires à ceux de la restriction calorique, en incluant l'extension de la durée de vie, est une découverte révolutionnaire sans précédent en médecine, avec des implications étonnantes pour nous tous."

Saul Kent fait ensuite un exposé introductif détaillé des effets de la restriction calorique (RC) sur la longévité et le vieillissement en bonne santé des rats, recherches confirmées chez le singe mais seulement pour l'instant sur le vieillissement en bonne santé compte tenu de la durée très longue des études à réaliser. Ce problème de la durée considérable des études sur le vieillissement ont amené à chercher des marqueurs fiables du vieillissement que Saul Kent définit ainsi :

"À cause du temps et de l'argent nécessaire pour les études concernant la durée de vie maximum, les scientifiques ont cherché des essais à court terme (utilisant des biomarqueurs du vieillissement) pour mesurer le taux de vieillissement chez les humains. Un véritable biomarqueur du vieillissement mesurerait une fonction biologique fondamentale qui se produit chez chacun d'entre nous tout au long de la durée de vie. Cela devrait être une fonction qui sous-tend les maladies et le vieillissement, mais qui n'est pas un processus lié à la maladie elle-même et il ne devrait pas être inversé par les thérapies qui préviennent ou traitent des maladies. Par exemple, un homme sédentaire de 50 avec un cholestérol élevé et de la tension a un risque supérieur à la normale de crise cardiaque et d'attaque. Si cet homme commence à prendre des anticholestérols et des médicaments contre l'hypertension et fait de l'exercice régulièrement, il aura un cholestérol plus bas et moins de tension à 60 ans, mais sera toujours biologiquement plus vieux à 60 qu'il ne l'était à 50.
Une autre exigence pour un vrai biomarqueur du vieillissement est qu'il doit changer assez vite pour être en mesure de voir des différences significatives sur des périodes relativement courtes. Si une fonction change si lentement que cela prend 10 ans ou plus avant que le changement soit significatif, il serait peu réaliste de l'utiliser pour mesurer le vieillissement.
Finalement, un biomarqueur du vieillissement devrait être relativement non invasif, comme le sont une analyse de sang ou une biopsie de la peau. Une analyse invasive, comme une biopsie du cerveau, serait coûteuse, prendrait beaucoup trop de temps et représenterait un risque inacceptable pour les personnes. Le test du biomarqueur de vieillissement devrait être fait au moins une fois par an pour produire des données scientifiques convaincantes des effets antivieillissements de thérapies. Les résultats de tels tests devront fournir des données scientifiques dans des délais suffisamment court pour permettre d'évaluer des thérapies par rapport à leur capacité à retarder ou à inverser le vieillissement."

Saul Kent explique ensuite qu'il a été possible de comparer l'expression génétique de différents types cellulaires en comparant des cellules d'animaux nourris normalement à des animaux soumis à la RC. De telles recherches, ont "découvert que la synthèse proteique, les niveaux de mRNA (intermédiaire dans les cellules pour la synthèse des protéines) et d'enzyme catalysant la réaction de transcription augmentaient de deux à trois fois avec la RC. Ces résultats théoriques peuvent être désormais exploités via les puces à ADN qui permettent de mesurer ces éléments en pratique courante d'analyse de laboratoire.

Des sociétés comme Biomarker ont étallonné 12000 gènes par rapport aux effets de la RC. Il a ainsi pu être montré que quelques semaines de RC chez la souris amenaient 70% des gènes a adopter le profil favorable correspondant à la RC menée sur une plus longue durée. Une découverte assez remarquable est celle faite lorsque l'on introduit tardivement la RC chez l'animal, ce qui toutefois nécessite une approche progressive de diminution des apports alimentaires, afin que le métabolisme de base ait le temps de s'ajuster. Chez l'animal d'âge moyen ou même âgé, on peut reproduite la quasi totalité des bénéfices santé de la RC mise en place plus tôt, et même augmenter la durée moyenne et maximum de vie, en proportion de la durée de vie restante (voir graphique qui montre l'effet).

D' une façon générale la RC active les gènes favorisant la synthèse protéique à la base de la réparation cellulaire, à une exception significative près, celles des protéines chaperons. Or celles-ci inhibent la réponse apoptotique. L'apoptose cellullaire favorise la destruction des cellules non fonctionnelles qui ont tendance à s'accumuler dans l'organisme lors du vieillissement, ce qui empêche leur remplacement par des cellules saines. La restriction calorique favorise la réparation cellulaire mais ne diminue pas l'aptose cellulaire lorsque les cellules sont trop endommagées pour que la réparation ait une quelconque d'utilité.

Gestion Santé a eu l'occasion de présenter récemment des recherches majeures confirmant l'importance de pouvoir éliminer les cellules sénescentes par des mécanismes similaires à l'aptose via des protocoles thérapeutiques spécifiques (probablement des cocktails de médicaments qui restent à définir). Cette élimination des cellules scénescentes semble un prérequis indispensable pour lutter contre l'ensemble des manifestations liées au vieillissement (Lire : Les cellules sénescentes éléments clé du vieillissement).
La RC fonctionne selon un mécanisme similaire en favorisant la réparation des cellules en bonne santé tout en facilitant l'élimination des cellules trop gravement altérées pour rester fonctionnelles. La RC agit aussi au niveau génétique par un effet antiinflammatoire et antistress ce qui permet d'éliminer de nombreuses pathologies et de protéger la santé tissulaire. Enfin la RC améliore la sensibilité des tissus à l'insuline et favorise la détoxication en particulier au niveau hépathique des médicaments et des produits xénobiotiques toxiques pour l'organisme.

La metformine reproduit de façon remarquable plusieurs effets génétiques de la restriction calorique

La société BioMarker a eu l'occasion d'évaluer différents produits potentiellement intéressants sur de tels critères génétiques et la metformine était de loin le produit le plus efficace : "Les gènes qui ont été modifiés les plus favorablement dans leur expression par la metformine comparée à la RC sont reliés au métabolisme des médicaments  administrés et à leur détoxication ; le métabolisme de l'énergie; la biosynthèse des protéines et leur dégradation ; la croissance des cellules et leur prolifération et le cytosquelette. Ces conclusions suggèrent que la metformine a des effets plus favorables que la seule réduction du glucose sanguin et celui de l'insuline et qu'elle pourrait être une thérapie antivieillissement authentique."

LEF explique qu'en 2002 une étude du National Institute on Aging (NIA) a mis en évidence une extension de la durée de vie des souris de 20% avec la metformine. Cela confirme des résultats plus anciens menés notamment par le russe Dilman, chercheur important dont nous avons déjà parlé : "Vers la fin des années 1970, Dilman et Anisimov au N.N. Institut de Recherche d'Oncologie de Petrov à Léningrad (maintenant Saint-Pétersbourg), en Russie ont constaté que l'administration sur la durée de vie (2 mg/jour) de phenformine, un médicament régulateur du glucose semblable à la metformine, mais qui provoque plus d'effets secondaires, a augmenté la durée de vie de souris femelles C3H/Sn de 23 %, tout en réduisant l'incidence des tumeurs mammaires et d'autres cancers chez ces animaux. Les scientifiques ont estimés que la phenformin retarde le processus de vieillissement et que ses effets peuvent être semblables à ceux provoqués par la restriction calorique."

Ces différents résultats permettent d'estimer que chez l'animal, la metformine pourrait reproduire de l'ordre de 50% des effets de l'extension de la longévité moyenne et maximum des animaux (20% avec la metformine ou la phenformine et 40% avec la RC). Bien évidemment des études complémentaires seront nécessaires pour préciser les effets de la metformine sur la longévité.

Ces résultats font de la metformine un bon candidat dans l’approche pharmacologique de troubles neurologiques variés, soit dans la récupération après lésion cérébrale, comme dans le cancer, la radiothérapie, les suites d'accident vasculaire cérébral ou de traumatisme cranien ou pour limiter certaines formes de dégénérescence de type Alzheimer ou Parkinson ou, enfin et surtout, au vu des résultats des expériences qui viennent d'être menées, pour protéger,en synergie avec divers compléments alimentaires efficaces, contre le vieillissement cérébral. Parmi ces compléments alimentaires, on peut citer des niveaux adéquats de minéraux, en particulier le magnésium, le lithium à petite dose, les différentes vitamines (notamment la vitamine K2, la vitamine D, la vitamine C et les vitamines du groupe B), des extraits végétaux comme le curcuma (parmi de nombreuses autres plantes), le R-Lipoic Acid avec ses cofacteurs aminés l'Acetyl L-Carnitine (ALC) et l'Acetyl L-Carnitine, l'ubiquinol (forme réduite du coQ10), etc.

Les dosages de metformine utilisés dans certaines des expériences évoquées dans cette section sont bien supérieurs aux dosages usuels de la metformine, mais une prise au long court devrait avoir des effets comparables, bien que nettement plus progressifs.

La recherche sur l'utilisation des cellules souches apportées par voie externe en est à ses balbutiements. Il sera très difficile de les faire s'intégrer de façon harmonieuse dans le tissu cérébrale déjà en place. Il est donc fondamental de pouvoir disposer dès à présent de produits pharmacologiques et nutritionnels qui stimulent la prolifération et la différenciation des cellules souches existantes, dont on sait maintenent qu'elles sont disponibles, à l'état plus ou moins latent selon les cas, dans de très nombreux types de tissus, dont ceux du cerveau.

Metformine et cancer

En 2010, le LEF Magazine a mis en ligne un nouvel article sur la metformine, "The Drug Virtually Everyone Should Ask their Doctor About". L'article passe en revue les effets protecteurs présumés de la metformine sur différents types de cancer. Nous en commentons ou traduisons de larges extraits compte tenu de sa pertinence.

La metformine semble particulièrement efficace sur le cancer du sein, la première cause de cancer chez la femme. Cela tient à des effets conjugués. D'une part l'effet classique sur la régulation de l'insuline qui prive les cellules cancéreuses d'une partie du sucre dont elles se nourrissent et en limitant la stimulation de certaines lignes cellulaires cancéreuses qui ont des recepteurs à l'insuline. Dans une étude italienne de cancérologie sur des femmes non diabétiques (Effect of different doses of metformin on serum testosterone and insulin in non-diabetic women with breast cancer: a randomized study), la meformine prise à 500mg, trois fois par jour, diminuait le niveau d'insuline de 25%. L'effet de la metformine est liée aussi à son effet de régulation général sur les différentes hormones du système neuro-endocrinien, ce qui lui donne une efficacité particulière sur les cancers hormono-dépendants. Mais la metformine agit également selon d'autres mécanismes, comme par un effet d'inhibition des cellules souches cancéreuses.

Selon LEF Magazine, "La combinaison de tous ces effets signifie que la metformine est efficace contre beaucoup de différents types de cancers du sein, en incluant ceux qui ont des récepteurs aux œstrogènes positifs ou négatifs et ceux qui expriment des quantités tant normales qu'excessives de HER2 [G.S. : un facteur de prolifération, lire Wikipedia]. Les données disponibles depuis 2010 montrent que l'usage à long terme (plus de 5 ans) de la metformine chez l'a femme est associée à une réduction substantielle (de 56 %) du risque de développer un cancer du sein en comparaison avec la non utilisation de metformine." De nombreux résultats concordants ne cessent de s'accumuler dans ce domaine.

Différentes études tendent à mettre en évidence un effet de la metformine sur le cancer de l'endomètre (cancer du corps utérin)  surtout dans des études de cultures cellulaires (comme cette étude récente). Toujours en culture, elle potentialise l'effet du Paclitaxel, un traitement de chimiothérapie de référence.

Dans le cancer de la prostate, "la metformine a des effets similaires à l'hormone adiponectine dans l'activation de l'enzyme AMPK, qui a une action inhibitrice sur les cellules du cancer de la prostate et du colon. Cela aide à mieux comprendre le rapport entre la corpulence, dans laquelle les niveaux adiponectine sont bas et le développement du cancer.
La metformine agit aussi en bloquant le cycle reproducteur des cellules du cancer de la prostate en diminuant les niveaux d'une protéine promotrice de croissance du cancer (la cycline D1) [G.S. : voir oncogènes] et en augmentant en même temps la production d'une protéine (p27) qui inhibe le cycle 39 de division cellulaire. Il est intéressant de noter que p27 est aussi augmentée par des niveaux suffisants de vitamine D, d'acides gras oméga 3 DHA  et de silibinine, l'un des agents actifs du chardon-marie [G.S. : Silybum marianum]. Ces résultats témoignent de la capacité de la metformine à attaquer simultanément les cancers selon des voies différentes.
Un autre angle par lequel la metformine s'oppose au cancer de la prostate, c'est en privant d'énergie les cellules malignes, en utilisant les vulnérabilités uniques du métabolisme des cellules cancéreuses qui sont absentes dans les cellules en bonne santé [G.S. : Référence à l'énorme consommation de glucose des cellules cancéreuses]. Des résultats sensationnels sont apparus au début de 2010 montrant que la metformine, en combinaison avec l'agent métabolique 2-deoxyglucose, réduit de façon spectaculaire les réserves des cellules cancéreuses prostatiques en molécules d'ATP riches en énergie. Le traitement a causé une réduction de 96 % de la viabilité de cellules malignes, avec des effets seulement modérés sur les cellules prostatiques en bonne santé. Le traitement a aussi déclenché un changement des processus de survie vers l'aptose des cellules malignes."

Commentaire de Gestion Santé : Le 2-deoxyglucose est un analogue du glucose qui n’est pas métabolisé et prive la cellule cancéreuse de "carburant" sucré qui lui est nécessaire (sur ces recherches d'origine française, lire cet intéressant article, ainsi que celui-ci Métabolisme et cancer, p.10 pour la combinaison avec la metformine). Le 2-deoxyglucose est un inhibiteur des premières étapes de la glycolyse qui provoque une apoptose importante dans plusieurs lignées de cellules cancéreuses évaluées. Les recherches sur le 2-deoxyglucose ou d'autres inhibiteurs de la glycolyse cancéreuses sans danger comme les citrates progressent malheureusement avec une extrême lenteur et ne sont pas prêts d'être disponibles pour les malades car ces produits ne sont pas brevetables...
La situation de la metformine est moins catastrophique bien qu'elle soit tombée dans le domaine public, et selon une synthèse récente, "plus de 20 essais cliniques sont recensés avec ce médicament dans différentes indications de traitement anti-tumoral. Et les résultats devraient être disponibles dans moins de 5 ans."

Enfin l'article du LEF Magazine précité  évoque des résultats tout aussi prometteurs sur le cancer du pancréas. Les diabétiques ont un surrisque de cancer du pancréas important. Dans une étude retrospective cherchant à évaluer l'effet de la metformine, les patients traités avec de la metformine avaient 62% moins de risque de cancer du pancréas que ceux qui ne l'utilisent pas (Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer). La metformine serait aussi très utile en cas de cancer du poumon (lire "L'espoir d'une protection contre le cancer du poumon").

En ce qui concerne le cancer du pancréas, un des cancers actuellement le plus difficile à soigner, Selon cet article, "Les scientifiques ont identifié une sous-population de cellules souches du cancer (CSC), qui est responsable de la métastase d'un cancer du pancréas humain mortel. La recherche (...) permet de comprendre le rôle de la CSC dans le cancer initiation, la progression et les métastases (...). Adénocarcinome pancréatique se classe comme la quatrième cause de décès par cancer incurable et elle est relativement précoce en raison de la propagation métastatique, et une grande résistance à la radiothérapie et la chimiothérapie. Afin de mieux comprendre la pathologie de ce cancer mortel, les scientifiques ont récemment commencé à étudier le rôle de la CSC dans les tumeurs pancréatiques. Les CSC ont été pensés pour être une petite population de cellules tumorales qui ont des propriétés similaires aux cellules souches normales en ce qu'ils sont capable de se répliquer et capables de donner naissance à des populations de cellules différenciées. (...) Les chercheurs ont découvert que le cancer pancréatique tissus humains tumorigènes et contient des cellules souches résistantes à la chimiothérapie définis par l'expression de CD133, un marqueur de surface exprimée par une variété de normales et malignes des cellules souches. Ils ont identifié un sous-ensemble de cellules exprimant la fois CD133 et la chemokine receptor CXCR4, qui joue un rôle clé dans la migration des cellules du sang, en l'envahissant face de la tumeur.
Des recherches et des résultats très importants doivent paraître dans la revue Cell de septembre 2012. Selon Le Quotidien du médecin, "Selon des essais précliniques, de petites doses de metformine détruiraient les cellules souches tumorales pancréatiques. Associée au traitement conventionnel, cet antidiabétique oral freinerait également les cellules tumorales plus différenciées selon les travaux présentés au congrès de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer du pancréas." La metformine agirait en synergie avec le traitement de référence pour détruite ou bloquer les cellules cancéreuses à différents états de différenciation avec une très grande efficacité.

Un autre article du LEF Magazine de févier 2012, "Can a Diabetes Drug Prevent Cancer Death?" actualise les données précédentes en terme de diminution du risque de cancer, de mortalité cancéreuse et de gravité de la maladie sur des cohortes de malades selon qu'ils prennent ou non de la metformine.

Les résultats de ces études de cohortes (qui ne sont pas des essais cliniques) concernant la prévention sont impressionnants. C'est ainsi que "Dans une des plus grandes études sur le sujet, une équipe de scientifiques a analysé le risque de cancer parmi 8.000 diabétiques traités avec de la metformine. Sur une période de 10 ans, ils ont observé une incidence de 54 % plus basse de tous les cancers comparés à la population générale." Ceci alors que le risque de cancer est sensiblement plus élevé chez les diabétiques. Plusieurs études similaires vont dans le même sens.

Le pronostic serait aussi amélioré pour les malades : "Il y a des éléments supplémentaires qui indiquent que la metformine empêche non seulement le cancer de se développer, mais aide aussi à améliorer le pronostic pour les patients qui développent effectivement des tumeurs. Dans une étude sur des patientes atteintes de cancer du sein sous chimiothérapie, 24 % de celles qui prenaient aussi de la metformine avait un taux de réponse complet, par rapport à seulement 8 % pour celles n'en prenant pas."

On pourra lire aussi en français "Metformine et cancer" qui reprend sous une forme plus prudente et mesurée des données relaticement similaires à celle du LEF Magazine.

La metformine constitue aussi une aide importante pour lutter contre la stéaose hépathique.
De plus selon des chercheurs de l'Université du Maryland et du Marlene Stewart Greenebaum Cancer Center elle inhibe la prolifération cancéreuse du cancer du foie : " Les patients atteints de diabète de type II ont un risque de 2 à 3 fois supérieur de développer un cancer primitif du foie.  (...) «Notre recherche démontre, sur l'animal, que la metformine prévient le cancer primitif du foie. Les souris traitées par metformine présentent des tumeurs significativement plus petites et moins nombreuses que les souris qui n'en ont pas reçu» (...) Dans l'étude, les chercheurs constatent que les souris traitées avec la metformine présentent 57% de tumeurs du foie en moins que les souris non traitées, et la taille des tumeurs est réduite de 37%. « Sur la base de ces résultats, nous pensons que la metformine devrait être évaluée comme un agent préventif chez les personnes à risque élevé. De nombreux patients atteints de diabète ont déjà pris ce médicament, avec peu d'effets secondaires ». (...) Le chercheur se dit à la recherche de financement pour lancer un essai clinique pour confirmer ces effets anti-cancer chez les patients atteints de diabète de type II."

Bien que beaucoup de médias tiennent le discours convenu que la metformine pourrait n'être efficace que pour les cancéreux diabétiques, il existe de nombreuses recherches animales montrant que la metformine devrait également être efficace pour les non diabétiques.

Metformine et vitamine B12

La metformine provoque une diminution significative du taux moyen de vitamine B12 chez les patients traités.

Selon l'article "Traitement par Metformine et déficit en Vitamine B12",  après  traitement  pendant 4,3 ans avec 850 mg de metformine 3 fois par jour, les patients avaient une diminution de la concentration de Vitamine B12 de 19% par rapport au groupe placebo.

Le risque de carence augmente avec la durée du traitement et pourrait donc provoquer de nombreuses carences franches en B12, le traitement lorsqu'il est bien supporté étant généralement pris quasiment à vie. Tout cela plaide pour une complémentation en vitamine B12 dès la mise en place du traitement.

Malheureusement cette proposition de bon sens est loin de faire l'unanimité. Les conclusions de l'article précité traduisent, par exemple, une inquiétante méconnaissance de l'importance de la vitamine B12, de son prix dérisoire, de l'efficacité de la complémentation orale et de l'utilité thérapeutique d'avoir des taux optimisés de vitamine B12 pour de très nombreux paramètres santé. Sur tous ces points nous renvoyons à la section de notre page sur les vitamines B consacrée à la vitamine B12. L'inhibition de la B12 étant  modérée, un complément de vitamine B12 de dosage habituel peut être utilisé.

Metformine et acidose lactique - Prévention de l'acidose lactique

Compte tenu de l'intérêt de la metformine, son profil de sécurité, les contre-indications et les précautions d'utilisation sont très importantes à connaître et à respecter, surtout si, comme on peut l'espérer, elle est de plus en plus utilisée, pour le diabète, le cancer ou dans la lutte contre le vieillissement. Le risque quasi unique est l'acidose lactique.

Pour bien comprendre les risques liés à la metformine, il faut rappeler qu'elle est excrétée avant tout dans l'urine. Près de 90% de la dose absorbée est éliminée par cette voie durant les 24 heures suivant l'apport. Un bon fonctionnement des reins est donc nécessaire pour son élimination normale. Cette caractéristique explique aussi que la metformine se prend le plus souvent en prises espacées sur les 3 repas de la journée pour stabiliser au mieux les taux plasmatiques. L'arrêt de la metformine permet donc une diminution rapide du risque d'acidose lactique, lorsque celui-ci a la metformine pour origine.

L'acidose lactique est une pathologie très grave (mortalité de 30% à 50%), mais heureusement très rare avec la metformine et qui peut souvent être prévenue. Son caractère très particulier et son association avec la metformine, fait que les accidents thérapeutiques sont bien identifiés, ce qui n'est malheureusement pas le cas pour d'autres effets secondaires de médicaments souvent plus diffus, ce qui peut amener un énorme sous repérage.

Selon l'Afssaps, "L’analyse des cas récemment rapportés révèle que pour un certain nombre d’entre eux la non reconnaissance des signes prémonitoires a été à l’origine d’un retard de diagnostic et par conséquence d’un retard de traitement. Ces signes sont la survenue de crampes musculaires, de troubles digestifs avec douleurs abdominales dans un contexte de grande asthénie." Selon la page "Complications métaboliques du diabète" (notes non reprises), "L'acidose lactique est une acidose métabolique organique due à une accumulation d'acide lactique par augmentation de sa production ou diminution de son utilisation. On parle d'acidose lactique en présence d'une acidose métabolique organique associée à une lactatémie supérieure à 5 mmol/l. Le traitement par metformine chez le diabétique de type 2 expose classiquement au risque d'acidose lactique de type B. (...). L'incidence de cette complication est de 2 à 9/100 000 patients/an."

Si l'acidose lactique sous metformine n'est pas toujours causée par la metformine elle-même et si elle est rare, un certain nombre de cas sont indiscutablement liés à la prise de metformine. Les anomalies métaboliques induisant l'acidose lactique "sont souvent associées à une insuffisance rénale aiguë hyperkaliémique. (...). En fait, l'acidose lactique dite « associée à la metformine » regroupe trois situations distinctes. Dans le premier cas, il existe une cause sous-jacente responsable de l'acidose lactique (état de choc, insuffisance hépatocellulaire, hypoxie) et la présence de la metformine n'est qu'anecdotique. Il s'agit d'une acidose lactique de type A et dans cette situation le pronostic est sombre. Dans le second cas, la metformine est la cause principale de l'acidose lactique qui est de type B et le pronostic est plutôt favorable. Dans le dernier cas, le plus fréquent, il existe une cause responsable d'acidose lactique et celle-ci est aggravée par l'accumulation de metformine."

Cette autre page, donne des précisions sur la dérégulation des lactates :

"Chez l'homme, une élévation de l'acide lactique peut résulter d'une production accrue de lactate (hypoxie tissulaire par exemple) et/ou d'un blocage de la captation hépatique.
Un métabolisme anaérobique augmenté peut se retrouver dans les situations suivantes:
   infarctus du myocarde récent
   insuffisance cardiaque
   insuffisance respiratoire
L'incapacité du foie à métaboliser des lactates se rencontre dans des états comme:
  l'insuffisance hépatique grave (hépatite, cirrhose)
  l'éthylisme chronique;
  le choc en particulier septique ou cardiogénique avec foie cardiaque aigu.
L'accumulation de metformine dans l'organisme entraîne une augmentation de la production d'acide lactique. Pratiquement, on ne rencontre cette accumulation de metformine qu'en présence d'une insuffisance rénale."

Ces remarques expliquent que l'acidose lactique est souvent liée à une combinaison d'insuffisance rénale et hépathique, associée à une mauvaise oxygénation cellulaire. Hypoxie, mauvaise oxygénation, métabolisme anaérobique augmenté, renvoient tous à la même idée d'une oxygénation tissulaire insuffisante qui peut augmenter fortement la production d'acide lactique. De même un effort intense surtout accompagné de désydratation doit amener à suspendre toute prise de metformine. Pas de marathon sous metformine... Situation évidemment plutôt théorique pour le diabétique de type 2 ! L'hypoxie peut être provoquée par les conséquences d'une destabilisation du système cardio-respiratoire, l'apparition ou l'aggravation de toutes sortes de pathologies touchant les organes et ayant un impact profond sur la vitalité. En cas d'hospitalisation imprévue, il faut signaler la prise récente de metformine. Dans tous les cas il faut impérativement arrêter la metformine jusqu'à la récupération et la stabilisation de l'état de santé.

Pour les troubles hépathites, c'est surtout la maladie alcoolique qui constitue une contre-indication et toutes les thérapies lourdes antivirales impactant le foie données pour une hépatite ou aux malades du VIH (Metformine et antirétroviraux : attention à l’acidose lactique !). 

Une autre contre-indication importante est l'utilisation de produits de contraste iodés, en effet, "les produits de contraste iodé peuvent provoquer des perturbations transitoires de la fonction rénale. (...) En Europe, la metformine est stoppé le jour de l'examen et pour une durée de 48h. Le traitement est réintroduit après contrôle de la fonction rénale."

Toujours selon la page, "Complications métaboliques du diabète", "La prévention de l'acidose lactique associée à la metformine repose avant tout sur le respect des contre-indications. Il s'agit de toutes les situations au cours desquelles il existe un risque d'hypoxie tissulaire ou de diminution de la clairance du lactate, voire les deux. (...) Malgré le respect des contre-indications, de nombreux cas cliniques rapportent la survenue d'acidose lactique chez des patients traités par metformine lors de la survenue d'une pathologie intercurrente comme un sepsis ou lors de l'altération d'une fonction vitale. Il convient d'insister sur l'importance de l'insuffisance rénale dans la survenue d'une accumulation de metformine. Des cas cliniques rapportent la survenue d'acidose lactique chez des patients traités conjointement par metformine et par des médicaments pouvant altérer la fonction rénale comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes de l'angiotensine II. La surveillance de la fonction rénale est essentielle après introduction de médicaments potentiellement néphrotoxiques. De même, l'éducation des patients sur la conduite à tenir en cas d'événement intercurrent est essentielle."

La mauvaise oxygénation et la défaillance des organes étant des problèmes très souvent liés à l'âge, la prescription au-delà de 70 ans doit être faite avec prudence en prenant en compte l'état général et les interactions médicamenteuses. J'ai consulté pour cet article la revue Prescrire (Metformine : des acidoses lactiques évitables - Rev Prescrire 2006 ; 26 (276) : 671)  qui reprend les cas d'acidose lactique répertoriés sur l'année 2005 dans la base de pharmacovigilance française. Il y a eu 9 cas dont 5 mortels. On constate combien le nombre est faible même si la pharmacovigilance n'est certainement pas exhaustive. L'âge moyen était de 72,9 ans. La revue constate que dans tous les cas, le repérage des signes prémonitoires de l'acidose lactique (crampes, etc.) et le respect des règles de précaution sus mentionnées aurait permis d'éviter la plupart des décès. Diverses études montrent par ailleurs que la metformine continue à être donnée dans des cas qui justifieraient une interruption provisoire ou définitive. C'est inquiétant mais cela montre aussi que la metformine est malgré tout très sure compte tenu du tout petit nombre d'accidents relevés.

Dans un article récent, "Encore trop de médicaments prescrits aux seniors" Le Figaro montrait comment une interaction médicamenteuse avec des effets potentiellement graves sur les reins pouvait facilement intervenir:

« «Les AINS peuvent également se révéler redoutables lorsqu'ils sont prescrits avec un diurétique, car ils peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë: en deux ou trois jours le malade est déshydraté, poursuit le Pr Jeandel. C'est tout le problème chez les personnes âgées qui suivent un traitement au long cours pour diverses pathologies. Elles prennent un diurétique depuis des années. Puis quand survient une poussée d'arthrose, le médecin introduit un AINS sans vérifier la fonction rénale.» Parfois, c'est le malade qui, de lui-même, prend un anti-inflammatoire pour calmer ses douleurs… »

La connaissance des différents points sur la sécurité d'utilisation ci-dessus énumérés devrait faire partie de l'éducation thérapeutique des patients et permettrait d'éviter une partie des accidents. Mais l'éducation thérapeutique est un des champs les plus négligé de la pratique médicale française. Le médecin n'a pas ou ne prend pas le temps de la metttre en place et le patient a rarement accès à des documents à la fois complets et accessibles. Cette sensibilisation devrait en sus prendre différents biais : discussions avec le malade du médecin et du pharmacien, remises de documents écrits, audios ou vidéos adaptés aux connaissances du malade, groupes d'échanges entre malades, etc.
De plus, une véritable éducation thérapeutique pour être efficace et convaincante doit pouvoir rendre compte de la rationalité de la prescription elle-même et elle est de ce fait difficilement compatible avec la surprescription et la "malprescription" des médicaments qui caractérise trop souvent le milieu médical français.

Conclusion

Il existe une accumulation importantes de données scientifiques de tous ordres qui permettent de penser que la metformine pourrait constituer un produit favorisant le vieillissement en bonne santé et assurant un niveau élevé de protection contre le cancer. Les résultats récents confirment des résultats plus anciens qui remontent aux recherches effectuées avec un autre biguanide, la phenformine dès les années 1970 et qui montraient déjà que la metformine fonctionnait de façon très similaire à la restriction calorique. Son mécanisme d'action la rend a priori compatible avec les stratégies de  la complémentation nutritionnelle visant à ralentir le vieillissement même si les études précisant les intractions entre la prise de metformine et celle de vitamines, minéraux, acides aminés, corps gras et avec de nombreux autres nutriments restent à réaliser.

Depuis les recommandations du Dr Ward Dean dans les années 1990, diverses personnes surtout aux USA et dans les pays de langue anglaise, prennent de la metformine en prévention du vieillissement. Il s'agit soit de personnes qui sont dans la clientèle de médecins pratiquant une médecine innovante dans le domaine du veillissement et de la gérontologie, soit de personnes particulièrement expérimentées en matière de compléments alimentaires et qui prennent en complément de la metformine sous leur propre responsabilité.

Je rappelle toutefois que la metformine est, en France, un produit de prescription, c.a.d. qu'elle doit figurer sur l'ordonnance d'un médecin pour pouvoir être vendue par le pharmacien et que votre médecin, même s'il peut en théorie vous la prescrire hors AMM (et normalement non remboursable par la Sécu), vous riera probablement au nez si vous voulez vous en faire prescrire sans que vous soyez diabétique ou prédiabétique...

Au demeurant notre intention n'est pas de pousser à une utilisation inconsidérée et anarchique de la metformine en dehors de ses indications officiellement reconnues, en la présentant comme une panacée, mais d'informer le lecteur cultivé et d'esprit curieux d'une évolution qui nous semble particulièrement importante et significative des connaissances médicales concernant un médicament ancien et qui ne cesse pourtant de révéler de nouveaux résultats aussi surprenants que thérapeutiquement prometteurs.


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Créé le 15/04/12. Dernière modification le 13/08/12.